临床研究丨新型冠状病毒肺炎诊断流程的构建及评价

原创 熊曾, 傅蕾等 中华医学杂志 

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）起病隐匿，传染性强，潜伏期及轻型患者至今缺少确切数据，重症患者常在几天内发展成"白肺"，危重症患者病死率高。对该病的病毒学、流行病学等方面已有一些研究^[1,2,3,4,5]。该病的诊断依据主要根据国家卫生健康委员会和国家中医药管理局发布的"新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案"（简称卫健委方案），目前已更新至第六版^[6]。根据该方案，流行病学史结合发热和（或）呼吸系统症状、血淋巴细胞下降、典型胸部CT表现3条中任意2条，无流行病史时，符合临床表现的3条是COVID-19疑似病例的诊断标准，确诊需依靠病原学证据。然而，COVID-19的感染高峰与很多冬春季好发的呼吸道传染病（如流行性感冒）感染高峰相重叠，这些疾病均可以表现为发热、血淋巴细胞下降，随着社区感染及本地病例的出现，流行病学史也难以起到鉴别诊断作用，病毒性肺炎的CT影像学表现也多种多样，大量因发热、咳嗽、乏力等非特异性症状就诊的筛查病例涌向医院，不明晰的诊断标准产生大量的假阳性。同时，有些临床表现（尤其是胸部CT表现）很典型的病例，咽拭子核酸检测却一再阴性，无法得到确诊，病毒核酸检测存在假阴性^[7,8]，报阳时间较长，一些病例难以在早期得到准确的救治及正确的隔离。本研究基于中南大学湘雅医院筛查COVID-19的≥12岁人群连续队列，计算各指标的诊断效能，多指标构建COVID-19诊断流程（简称湘雅流程），并评估其准确度。

对象与方法

一、研究对象

研究对象为2020年1月23日—2月3日在中南大学湘雅医院排查COVID-19的≥12岁人群连续队列。本研究通过中南大学湘雅医院医学伦理委员会批准（编号：202002019）。

二、方法

1．病例入库：

按患者排查时间顺序，1月23—29日病例为试验库，1月30—2月3日病例为验证库。

2．资料收集：

所有病例均记录性别、年龄、流行病学史、发热情况，检测血常规、流感抗体及胸部CT。按卫健委方案^[6]，采集疑似病例咽拭子标本，实时荧光定量聚合酶链式反应（RT-PCR）法检测新型冠状病毒核酸，记录检出结果，所有病例均随访3周，终止随访的时间为2020年2月24日，核酸检测结果结合随访表现为确诊COVID-19的金标准，以最大限度避免咽拭子核酸检测假阴性的影响。

3．CT影像学分类及分级标准：

所有病例均行胸部CT检查，采用肺平扫，扫描结果按罹患COVID-19的可能性从大到小分为第1～4类（图1），其中第1类和第2类认为是CT-COVID-19阳性；在第1类和第2类病例中以视觉评估法测定肺受累范围，从小到大依次分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共4级（图2）。CT影像学分类及分级标准由2名从事胸部影像学15年以上的放射学家根据文献[9,10,11,12,13,14]制定。COVID-19的典型影像学表现为胸膜下磨玻璃影，伴或不伴肺间质增厚，可见铺路石征，由单一病灶迅速扩展至双肺，未受累的肺正常，胸腔积液、支气管改变及淋巴结增大少见。2名放射学家分别对每一例病例进行判读，不一致时协商解决及提请另一位从事胸部影像学30年以上的放射学专家共同讨论决定。

图1 罹患新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的可能性分类示意图：罹患COVID-19的可能性从大到小分为第1～4类，第1类（图A）为"可能性大"，主要表现为：左上肺胸膜下磨玻璃影伴肺间质增厚，可见铺路石征，未受累的肺正常；第2类（图B）为"可能"，主要表现为：右下肺肺间质病变为主的磨玻璃影，边缘模糊，不伴支气管改变；第3类（图C）为"病原体待查"，主要表现为：右中叶沿支气管血管束分布的小叶性炎症，伴有支气管壁增厚；第4类（图D）为"不可能"，主要表现为：左下叶渗出实变灶，可见空气支气管征

图2  胸部CT肺受累范围分级视觉评估分级示意图：视觉评估法测定肺受累范围，从小到大依次分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共4级，其中Ⅰ级（图A）<25%，Ⅱ级（图B）25%～<50%，Ⅲ级（图C）50%～<75%，Ⅳ级（图D）≥75%

CT影像学分类标准如下：（1）第1类为"可能性大"：符合COVID-19的典型影像学表现。（2）第2类为"可能"：部分符合COVID-19的典型影像学表现，肺间质病变不伴支气管改变为必要条件，病因上除COVID-19外，也可以是其他累及肺间质的病毒性肺炎，也可能为磨玻璃影包含的其他疾病。（3）第3类为"病原体待查"：支气管炎症为主，伴有肺间质和（或）肺实质改变，病原体可能为病毒（腺病毒、呼吸道合胞病毒、人副流感病毒等，不包括冠状病毒科病毒）、细菌、衣原体等。（4）第4类为"不可能"：不太符合病毒性肺炎的影像学表现，根据不同的病原体或病因有不同的影像学表现。

CT影像学阳性结果分级标准如下：在横断面病变最显著的层面测量，以正中矢状线和正中冠状线将该层面分成4个象限，每一个象限为25%，受累范围从小到大依次分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ共4级（其中Ⅰ级<25%，Ⅱ级为25%～<50%，Ⅲ级为50%～<75%，Ⅳ级≥75%）。

4．湘雅流程构建及评价：

以初检核酸阳性为标准，在试验库中计算流行病学史、发热和（或）呼吸系统症状、血淋巴细胞降低及CT初次检出核酸阳性的效能，根据计算结果，多指标组合，构建诊断流程，挑选疑似病例，对患者进行分层管理，再次检测核酸，以复检核酸阳性为标准，检验流行病学史及临床表现单一指标、湘雅流程及卫健委方案检出核酸阳性病例的能力。在261例试验库及121例验证库内分别验证湘雅流程筛选疑似病例的能力。

三、统计学方法

收集到的数据被记录到SPSS 26.0中并进行统计分析。年龄以中位数（范围）表示，性别等分类变量用百分比（%）表示。计算敏感度、特异度、准确度评价各指标的诊断效能，两组间等级资料数据比较采用χ²检验，两组间年龄比较采用Mann-Whitney U检验，诊断效能参数比较采用McNemar检验。所有检验均为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结果

一、临床资料分析结果

1．临床资料：

纳入382例排查者，其中试验库261例、验证库121例；382例排查者中男192例（50.3%）、女190例（49.7%），中位年龄35岁（范围：15～92岁），中位病程3 d（范围：2 h～30 d）；有流行病学史183例（47.9%）、发热275例（72.0%）、血淋巴细胞降低212例（55.5%），CT异常114例（29.8%），CT-COVID-19阳性43例（11.3%），检出新型冠状病毒核酸阳性病例30例（7.9%）；鼻拭子金标试纸法检测出流感病毒感染21例（5.5%）（乙型流感17例，甲型流感4例），CT均未见异常。试验库及验证库基本资料及临床资料对比见表1。试验库有流行病学史及发热者比例均显著高于对照组（均P<0.05），两组血淋巴细胞计数及CT-COVID-19阳性率差异均无统计学意义。

表1  排查新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者的基本临床资料

2．CT分类及肺受累范围分级情况：

114例CT异常者的分类及肺受累范围分级见表2、表3。114例中第1、2类病变共占43例（37.7%）被判定为CT-COVID-19阳性，其肺受累范围分级患者占比从高到低依次为Ⅱ、Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ。

表2  胸部CT检出肺部病变患者的CT分类结果[例（%）]

表3  新型冠状病毒肺炎（COVID-19）CT阳性患者肺受累范围分级结果[例（%）]

3．咽拭子核酸检测结果：

261例试验库中47例（18.0%）有核酸结果，初次检出核酸阳性确诊患者14例，重复检查再检出核酸阳性确诊患者6例，共检出确诊患者20例（42.6%），中位报阳时间4 d（范围：1～9 d）。121例验证库中13例（10.7%）有核酸结果，检出阳性确诊患者10例（76.9%），中位报阳时间1 d（范围：1～2 d）。382例患者中共60例（15.7%）有核酸结果，检出阳性患者30例（50.0%）。

二、诊断流程构建结果

1．各指标预测核酸阳性的效能：

在试验库47例有核酸结果患者中，流行病学史、发热、血淋巴细胞降低及CT阳性结果等判断指标筛选COVID-19核酸阳性患者具有较高的灵敏度，较低的特异度及准确度，假阳性率较高，初次检出核酸阳性具有较高的特异度及准确度，假阴性率较高（表4）。

表4  临床相关指标、湘雅流程及卫健委方案对新型冠状病毒肺炎（COVID-19）确诊患者检出的效能（例）

2．构建的湘雅流程：

（1）CT-COVID-19阳性，并具备流行病学史、血淋巴细胞降低、肺受累范围为Ⅱ～Ⅳ级、临床诊断为重型或危重型4条其中1条者，行核酸检测。（2）CT-COVID-19阳性，无流行病学史和淋巴细胞降低，肺受累范围为Ⅰ级者，非重症患者，进行医学隔离、临床观察48 h，若临床症状加重，血淋巴细胞下降，复查CT病变进展，行核酸检测；若临床症状好转或稳定，继续观察。（3）核酸检测结果阳性者确诊，阴性者需继续隔日监测，至少3次阴性，经呼吸科、感染科、放射科三个学科专家组讨论后方可解除隔离。（4）CT阴性结果，临床予以相应处理，治疗后复查，有密切接触的流行病学史属于待排患者，需行病毒核酸检测（图3）。

图3  新型冠状病毒肺炎（COVID-19）诊断的湘雅流程

3．湘雅流程发现初次检测核酸假阴性的能力：

按湘雅流程，试验库261例中CT-COVID-19阳性者有31例，其中14例为初次核酸阳性确诊患者；剩余17例行医学隔离、临床观察，48 h后发热、咳嗽等临床症状有8例好转，3例无变化，6例临床表现及影像学均进展的患者复测核酸，其中5例阳性。

4．临床表现、湘雅流程及卫健委方案检出核酸阳性的效能：

在47例有核酸结果患者中，最后确诊核酸阳性患者20例，以确诊患者检出为金标准，临床指标中，CT具有高度灵敏度及中度特异度，其准确度均高于流行病学史、发热及血淋巴细胞降低（P=0.001、0.002、0.003）；湘雅流程与卫健委方案均具有较高的灵敏度，但特异度及准确度均高于后者（均P<0.001）。试验库261例中，与卫健委方案比较，湘雅流程需检测核酸的人数减少51.6%（31比64例），安全性高，阳性患者全部检出（表4）。

5．前瞻性验证湘雅流程检出核酸阳性患者的作用：

按湘雅流程，验证库121例中CT-COVID-19阳性者12例，其中咽拭子核酸检出阳性9例。验证库中无意捕获1例无流行病学史、发热及CT阳性表现，仅有血淋巴细胞下降的患者，湘雅流程及卫健委方案均未检出，咽拭子核酸检测呈阳性，湘雅流程筛选疑似病变的灵敏度、特异度、准确度分别为0.833、0.974、0.967，核酸检测阳性率为76.9%（10/13）。

讨论

中南大学湘雅医院在疫情爆发期间，按COVID-19排查患者有无流行病学史分区，按不同感染防控等级实施诊疗，CT亦实行分区管理，专机专用，CT专机每天排查约30例。本研究是首个基于以COVID-19筛查为目的、纳入单机构≥12岁人群CT排查连续队列382例，研究结果能客观真实反映湖北省以外地区输入性及本地社区疫情的结构特征。与湖北省武汉市确诊患者以中老年重症患者为主不同^[4,5]，本组筛查队列以急性起病的中青年为主，影像学上肺受累范围较小，约半数患者在出现症状3 d内就诊，确诊患者占7.9%。因此湖北省以外地区医院的防控重点应强调早期快速诊断，鉴别疑似病例，重点关注，早期干预，以尽量减少早期轻症患者发展到晚期重症的概率，改善患者预后。

本研究结果显示，即使在流行病学史、发热及血淋巴细胞下降具备其中一项或几项的患者中，29.8%的患者胸部CT显示有病变，也仅有11.3%患者CT疑似COVID-19改变。在验证库中，本研究无意中发现1例无流行病学史，无发热，无CT表现，仅有血淋巴细胞下降的确诊患者，CT无法发现这样的隐形感染者，新冠病毒感染不等于都是肺炎，因此在湖北省以外地区，CT不应成为无临床表现人群的筛查手段。

然而，对有临床表现人群应重视肺部CT的应用，CT应做为诊断的必要条件，应强调CT阳性结果筛选疑似病例的重要性。以最终核酸阳性为金标准，CT等临床指标敏感度高，假阳性较高，CT检出COVID-19的准确度高于流行病学史、发热及血淋巴细胞降低，初检核酸敏感度低于各临床指标，假阴性较高，不能做为疑似病例的初筛指标。本研究以CT影像学表现为基础，结合临床指标，建立了用于临床诊断的湘雅流程。为最大限度的避免核酸检测假阴性对本研究的影响，本研究中核酸检测结果阳性者确诊，阴性者需继续隔日监测，至少3次阴性，经呼吸科、感染科、放射科三个学科专家组讨论后方可解除医学隔离，同时本研究对核酸未检测出阳性的352例患者均进行了3周随访，所有随访人群均未在随访期内出现COVID-19相关症状以及被证实为COVID-19患者。湘雅流程敏感度，特异度均较高，能对疑似病例进行分层管理，较好地检出确诊患者，最大限度地避免核酸检测的假阴性。根据该流程确立临床诊断后，可按COVID-19尽早治疗，早期干预，改善重症患者预后。

本研究关注的是因各种原因来发热门诊就诊的患者的分层管理，如何高效地将新冠核酸阳性的患者筛选出来，解决核酸检测何时做，何人做，如何提高核酸检测阳性率的问题，尽可能避免漏诊。与卫健委方案相比，湘雅流程敏感度好，准确度高，需检测核酸的人数减少51.6%，安全性高，被卫健委方案检出的阳性患者，也同样被湘雅流程全部检出。湘雅流程既适用于有流行病史的人群（如疫区或输入性病例），也适用于未询问出确切的流行病史的人群（如社区患者），具有准确度高、成本低、适用性广的特点。基于本研究，本研究小组推荐在核酸检测试剂匮乏或无条件检测核酸的地区采用湘雅流程预判核酸的检测结果，作为核酸结果检测阳性的替代指标，有利于医务人员的决策及提高对患者的管理水平。

本研究不足之处在于：（1）本研究的适用范围为COVID-19流行期内，湖北省外≥12岁人群的COVID-19筛查病例，非流行期间、湖北省、儿童病例及非新冠病例筛查为目的就诊人群不一定适用；（2）本研究的样本量偏少，需要大样本量来进一步验证；（3）CT分类及分级仅限于应用于初诊病例帮助确立临床诊断，不能替代核酸检测成为COVID-19确诊的金标准，也不能替代临床指标来评价病变严重程度。

志谢　中南大学湘雅医院新型冠状病毒肺炎防控工作领导小组组长雷光华、张欣及领导小组全体成员、医疗工作医疗专家组组长谭德明及医疗专家组全体成员、防控工作组全体成员

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

[1]Lu R, Zhao X, Li J , et al. Genomic characterization and epidemiology of 2019 novel coronavirus implications for virus origins and receptor binding [J]. The Lancet, 2020, 395(10224): 565-574. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30251-8.

[2]Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus–Infected Pneumonia [J]. N Engl J Med, 2020 Jan 29. [Epub ahead of print]. DOI:10.1056/NEJMoa2001316.

[3]Imai N, Dorigatti I, Cori A, et al. Estimating the potential total number of novel Coronavirus cases in Wuhan City, China [EB/OL]. (2020-01-21)[2020-02-28]. https://www.imperial.ac.uk/media/imperial-college/medicine/sph/ide/gida-fellowships/2019-nCoV-outbreak-report-22-01-2020.pdf.

[4]Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study [J]. The Lancet, 2020, 395(10223): 507-513. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.

[5]Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China [J]. The Lancet, 2020, 395(10223): 497-506. DOI: 10.1016/S01406736 (20)30183-5.

[6]中华人民共和国国家卫生健康委员会,国家中医药管理局.新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)[S/OL]. (2020-02-19)[2020-02-28]. http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s7653p/202002/8334a8326dd94d329df351d7da8aefc2/files/b218cfeb1bc54639af227f922bf6b817.pdf.

[7]Ai T, Yang Z, Hou H, et al. Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Report of 1014 Cases[J]. Radiology, 2020 Feb 26:200642. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1148/radiol.2020200642.

[8]Xie X, Zhong Z, Zhao W, et al. Chest CT for Typical 2019-nCoV Pneumonia: Relationship to Negative RT-PCR Testing[J]. Radiology, 2020 Feb 12:200343. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1148/radiol.2020200343.

[9]Koo HJ, Lim S, Choe J, et al. Radiographic and CT Features of Viral Pneumonia[J]. RadioGraphics, 2018, 38(3):719-739. DOI: 10.1148/rg.2018170048.

[10]Kanne JP. Chest CT Findings in 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infections from Wuhan, China: Key Points for the Radiologist [J]. Radiology, 2020 Feb 4:200241. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1148/radiol.2020200241.

[11]Chung M, Bernheim A, Mei X, et al. CT Imaging Features of 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) [J]. Radiology, 2020 Feb 4:200230. [Epub ahead of print]. DOI: 10.1148/radiol.2020200230.

[12]中华医学会放射学分会.新型冠状病毒肺炎的放射学诊断:中华医学会放射学分会专家推荐意见(第一版)[J].中华放射学杂志, 2020, 54(4): 279-285. DOI: 10.3760/cma.j.cn112149-20200205-00094.

[13]王天明,熊曾,周晖,等. COVID-19规范化影像学诊断报告的设计、验证与临床实践[J].中南大学学报(医学版), 2020, 45(3):1-7. DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2020.200152.

[14]龙冰清,熊曾,刘进康.以磨玻璃影为主要表现的肺部感染性病变影像学鉴别诊断[J].中国感染控制杂志, 2020, 19(3): 1-9. DOI: 10.12138/j.issn.1671-9638.20206454.